Mesane kanseri BCG tedavisi, tüberküloz aşısı olarak bilinen bir bakteriyel aşıdır. Bu tedavi, mesane içine doğrudan uygulandığında, bağışıklık sistemini uyararak kanser hücrelerine karşı bir yanıt oluşturur.

Mesane kanseri (mesane tümörü), mesaneninkötü huylu bir hastalığıdır. Ürolojik kanserler içinde mesane tümörü sık görülen bir hastalıktır. Erkeklerde daha sık görülür. Sigara içme en önemli nedenlerdendir. 65 yaşından sonra sık görülür. En önemli belirtisi, ağrısız idrardan kan gelmesidir (ağrısız makroskopik hematüri). Hastalığın evresine göre tedavisi değişir.

Mesane kanserinin evresine göre tedavi planlaması yapılır. Kanserin patolojik incelemesi ve patolojik değerlendirme (grade, evre) tedavi şeklini belirlemede önemlidir. Evreleme ve patolojiye göre uygun hastalarda BCG yapılması etkin tedavi yapılır. Biz de uygun hastalarımıza BCG tedavisini yapıyoruz. 1990 yılından beri sonuçlarımız oldukça başarılıdır. Bu yazımda kendi tecrübelerimi de göz önünde bulundurarak mesane kanseri hastalarında BCG tedavisi (immünoterapi) hakkında bilgi vereceğim.

Mesane kanseri tedavisinde BCG tedavisi nedir?

BCG, Bacillus Galmette Guerin kelimelerinin baş harflerinin kısaltılmışıdır. BCG, tüberküloz hastalığına karşı korunmak için yapılan bir aşıdır. Bu aşı verem miktobunun canlılığı azaltılarak hazırlanır. Mycobacterium bovis suşundan hazırlanan BCG bu amaçla kullanılır. Bu şekilde hastaya canlılığı azaltılmış verem mikrobu verilerek hastanın bağışıklık sistemi güçlendirilmiş olur. Mesane kanserinde BCG aşısını mesane içine vererek kansere karşı vücudun bağışıklık sistemini güçlendirmiş oluyoruz. Buradaki bağışıklık güçlenmesi, genel bir durum değil lokaldir.

Mesane kanserinde BCG tedavisi niçin yapılır?

Mesane kanserinde nüks çok sık karşılaştığımız bir problemdir. TUR ile yüzeyel mesane kanserinin tamamı alınsa dahi vakaların yaklaşık %50’sinde nüks görülür. TUR sonrası BCG tedavisinin amacı bu nüksleri önlemektir. Yani hastalığın tekrarlamasını, yenilenmesini önlemek amacıyla BCG verilir.

Mesane kanserinde BCG tedavisi nasıl yapılır?

BCG mutlaka mesane içine verilmelidir. Kesinlikle damar içine verilmemelidir. Damar içine yapılan vakalar ölümle sonuçlanır. Bu hususa mutlaka dikkat edilmelidir. BCG yapılacak hastalar işlemden birkaç saat önce fazla su alımını keserler. Bu şekilde BCG’nin fazla su ile dilüe olması engellenmiş olur. Hasta uygulamadan önce idrarını yapar veya kateterle idrar boşaltılır.

BCG normalde kuru halde bir şişede bulunur ve soğuk zincirde muhafaza edilmelidir. Steril serum fizyolojik ile (50cc) sulandırılarak mesane içine yerleştirilen bir kateter aracılığıyla verilir. Mesane içinde hasta idrar yapmadan 2 saat kadar tutulur. Mesanenin her tarafı ile temas etmesi için hasta değişik pozisyonlarda yatar. Mesane içine BCG uygulamadan önce ve sonra hastaların fazla sıvı almamaları önerilir. Bu şekilde idrarın mesane içinde daha yüksek oranlarda ve sürede kalması amaçlanır.

Mesane kanserinde BCG tedavisi ne kadar süre ile uygulanır?

Mesane kanserinde BCG uygulaması iki aşamada olur: İndüksiyon tedavisi ve idame tedavi. İndüksiyon tedavisi haftada 1 kez olmak üzere 6 hafta süreyle ve 6 doz olarak verilir. Bundan sonra hastanın risk grubuna göre değişen sürelerde idame tedavi başlanır. Düşük risk grubunda BCG tedavisi gerekmez, orta risk grubundaki hastalara 1 yıl, yüksek risk grubundaki hastalara 3 yıl süre ile BCG tedavisi yapılır.

Orta risk grubunda 6 haftalık indüksiyon tedabvisini takiben 3,6 ve 12. ayda birer hafta arayla üçer doz şeklinde BCG yapılır.

Yüksek risk grubundaki hastalara 6 haftalık indüksiyon tedavisini takiben 3, 6, 12, 18, 24, 30 ve 36. ayda birer hafta ara ile üçer doz şeklinde BCG uygulaması yapılır. Buna SWOG protokolü denmektedir.

Mesane kanserinde BCG tedavisi ne zaman başlanır?

BCG tedavisine TUR ameliyatından 10-15 gün sonra (2 hafta) başlanır. Bunun nedeni ameliyata bağlı kanamanın tamamen durmasını beklemektir. İdrardan kanama varken BCG uygulaması yapılmaz. Eğer yapılırsa BCG kana karışır ve sepsis ortaya çıkar. Bir diğer neden kanamaya bağlı olarak idrarda fibronektin seviyesi artar, BCG fibronektine bağlanarak idrarla dışarı atılır ve etkinliği azalır. Bu nedenlerle BCG yapılacak hastalarda idrarda kanamanın durmasını bekleriz. Bunun için 2 hafta yeterlidir.

BCG tedavisi alan hastalar nelere dikkat etmeliler?

BCG canlılığı azaltılmış verem mikrobu olduğu için bu hastaların bazı hususlara dikkat etmeleri gerekir. Bunlar:

• İdrar sonrası eller iyice yıkanmalı
• Kullanılan tuvaletlerin temizliğine özen gösterilmeli
• BCG sonrası ilk 48 saat cinsel ilişki yapılmamalı
• Bcg uyguylaması sonrası 1 ay cinsel ilişki sırasında condom kullanılmalı
• Bayan hastalar BCG tedavisi tamamlanana kadar gebe kalmamalı
• Bu tedavi sırasında bebek emzirilmemeli

BCG tedavisinde “indüksiyon tedavisi” ve “idame tedavi” ne demektir?

Mesane kanserinin immünoterapisinde BCG’den en etkili sonucu elde etmek için doğru bir uygulama çok önemlidir. BCG tedavisi TUR ameliyatından 2 hafta sonra başlanır ve 6 hafta süre ile haftalık yapılır. Bu 6 haftalık uygulamaya “indüksiyon tedavisi” denir. Bu şekilde maksimum immün sistem uyarılması gerçekleşir. Daha uzun süre uygulamalarda immün sistem uyarılması olumsuz etkilenir. 6. haftanın sonundan itibaren başlanan uzun süreli tedaviye de “idame tedavi” denir. İdame tedaviden amaç. İlk 6 haftalık sürede uyarılan immün sistemi uzun süre idame ettirmektir. Bundan sonra “idame tedavi” denen uzun süreli tedavi uygulanır. İdame tedavi için uygulanan değişik protokoller vardır.

BCG tedavisinin (immünoterapi) başarı oranı nedir?

Yapılan çalışmalarda BCG tedavisinin 3 yıllık takiplerde hastalığın tekrarlamasını %75.3 oranında önlediği ve hastaların %96,1’inin sağlıklı bir şekilde hastalıksız yaşamlarına devam ettiği bildirilmiştir. Değişik derecelerde komplikasyon oranı %81.5 oranındadır.

BCG bir kemoterapi mi yoksa immünoterapi ajanı mıdır?

Hayır, BCG bir kemoterapi ilacı değildir. BCG tedavisi bir “immünotrapi”dir. Mesane içine verilir. Her ne kadar mesane içine kemoterapi ilaçları verilse de etkileri BCG ‘den farklıdır. BCG, kanser hücrelerini direk öldürmek yerine etkisini immün sistemi güçlendirerek indirek bir şekilde yapar.

Kemoterapi ve immünoterapi nedir, aralarındaki fark nedir?

Kemoterapi ve immünoterapi farklı kavramlardır. Kemoterapi direk kanser hücrelerine etki ederek onları öldüren ilaçların hastaya verilmesidir. İmmünoterapide kullanılan ajanlar direk kanser hücrelerine etki etmez, vücudun bağışıklık sistemini uyarır ve bu şekilde kanser hücrelerini öldürür. BCG sistemik bir şekilde immün sistemi aktive etmez. Mesane içinde lokal olarak immün sistemi uyararak etkili olur. İmmün sistemin başlıca iki komponenti vardır: Hümöral immünite ve hücresel immünite. Kansere karşı etkili olan hücresel immünitedir. BCG hücresel immünitesi artırarak etkinliğini gösterir.

Mesane kanseri nüklerinin önlenmesinde BCG’den daha etkili bir alternatif var mı?

Iova Üniversitesi’nden 312 yüksek riskli kasa invaze olmayan mesane kanserli hastaların tedavisinde mesane içine gemcitabine ve docetaxel kombinasyonu ile BCG tedavisinin etkinliğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada yeni sonuçlar elde edilmiştir. Buna göre kombinasyon kemoterapisinin BCG’den daha etkili olduğu bulunmuştur (JAMA Netw Open. 2023 Feb; 6 (2): e230849).

Mesane kanserinde BCG nasıl etki eder?

Kanser tedavisinde eğer hastalık ileri evrede ve ameliyatla tedavi evresi geçmişse kemoterapi uygulanır. Kemoterapi ile kanser hücreleri direk ortadan kaldırılmaya çalışılır. Mesane kanserinde mesane içinde sınırlı olan hastalarda tümörün endoskopik olarak alınmasından sonra nüks sık görülür. Bu nüksleri önlemek için mesane içine BCG verilir. Buna immünoterapi denir. BCG, mesane TUR alanında mesane duvarının yapısında bulunan “fibronektin” adındaki bir proteine bağlanarak etki gösterir. Bu bölgede hücresel bağışıklık sisteminde etkili hücreler toplanarak lokal bir şekilde hücresel immüniteyi artırır. Bunun sonunda kanser hücrelerinde hasar ve ölüm gerçekleşir. Bu şekilde BCG immünolojik olarak etkisini gösterir. Bu etkisinden dolayı BCG immünoterapötik bir ajan olarak bilinir. BCG’nin mesane kanserindeki etkileri şu şekilde olur:

• İmmün sistemin aktivasyonu
• Direk tümör hücrelerine antitümöral etki
• Apoptozis
• Nekrositozis
• Kanser hücresi içinde ksidatif stres artışı
• İdrarda IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, 1L-12, tümör nekroz faktörü-alfa ve interferon gibi sitokinler artar
• İdrarda İnterferon gama seviyesinde artış

BCG tedavisi alan hastalar hangi durumlarda doktorunu aramalıdır?

BCG tedavisi alan hastalarda bazı şikayetler fazla olabilir. Bu durumdaki hastaların mutlaka doktoru ile iletişime geçmesi gerekir. Hastalar şu durumlarda mutlaka doktorunu bilgilendirmelidir:

• 38 derece ve üzerindeki uzun süreli yüksek ateş varsa
• Üşüme, titreme gibi şikayetler
• İdrarda makroskopik kanama varsa
• Aşırı mesane spazmları

Mesane kanserinde BCG idame tedavisi niçin ve nasıl yapılır?

Mesane kanserinde indüksiypon sonrası idame tedavisinde amaç, hastalığın nüksetmesinin önlemektir. İdame tedavi 1-3 yıl arasında değişir. İdame tedavi ile indüksiyon tedavisi sonucu oluşan maksimum bağışıklık sisteminin devam etmesi amaçlanır. Bu nedenle indüksiyon tedavisi sonrası verilen uzun süreli tedaviye “idame tedavi” denir. Değişik protokoller vardır. En çok tercih edilen ve başarı oranı yüksek olan idame tedavi protokolü SWOG (South West Oncology Group) protokolüdür.

Mesane kanseri BCG tedavisinin yan etkileri nelerdir?

Mesane kanserinin BCG ile tedavisi sırasında bazı komplikasyonlar görülür. Bunların şiddeti değişik derecelerdedir. En sık görülen komplikasyonlar şunlardır:

Sıklıkla nezle-grip benzeri belirtiler, ateş, ağrı, üşüme titreme, yorgunluk görülür. Tedaviden sonra 2-3 günde düzelir. Sık sık idrara çıkma, hematüri, sancılı idrar yapma sık görülür.

Mesane kanseri tedavisinde BCG’nin yan etkileri iki grupta incelenir: Lokali yani mesane ile ilişkili şikayetler (yan etkiler) ve sistemik şikayetler. Ya da üriner sistem ve sistemik yan etkiler olarak ta sınıflandırabiliriz.

BGG tedavisinin mesane ile ilgili yan etkileri şunlardır:

• Sistit
• Hematüri (idrardan kan gelmesi)
• Mesane hacminin azalması (kontrakte mesane)
• Sancılı idrar yapma (idrar yaparken yanma, dizüri)
• Sık sık idrara çıkma
• Mesane kapasitesninin küçülmesi (mesane kontraktürü)

BCG’nin üst üriner sisteme yan etkileri

• Eğer VUR varsa böbreklere enfeksiyon geçer ve sepsis riski vardır.
• Böbrek apsesi
• Böbrelklerde granülom
• Üreter darlıkları

Alt üriner sistem ile ilgili yan etkiler

• Penise olan yan etkileri
• Balanitis
• BCG’ye bağlı prostatit
• Epididimit
• Orşit
• Üretral darlıklar

Sistemik (genel) etkilerii yan etkiler

• Bölgesel lenf bezlerinde şişme
• Osteomyelit
• Sistemik enfeksiyon (BCG sepsisi)
• Bölgesel lenf bezlerinde şişme
• Osteomyelit
• Sistemik enfeksiyon (BCG sepsisi)
• Bulantı, kusma ve halsizlik
• İdrar kaçırma
• Nötropeni
• Pnömoni

Mesane kanseri hastalarında hangi durumlarda BCG yapılmaz?

BCG tedavisi mesane kanseri nükslerinin önlenmesinde çok etkili bir uygulamadır. Bu tedavi her hastada uygulanamaz, yani bazı hastalarda kontrendikasyon vardır. Kasa invaze olmayan yüksek dereceli mesane kanseri olan hastalarda BCG şu durumlarda yapılmaz:

• Hastada gözle görülen bir kanama (makroskopik hematüri) varsa
• Mesaneye kateter takma işlemi travmatik olmuşsa ve kanama varsa
• TUR ameliyatından 7-14 gün önce
• Çok yaşlı hastalarda
• İmmün sistemi (bağışıklık sistemi) çok zayıf olan kişiler (HIV hastaları)
• İmmün sistemi baskılanmış kişilerde (böbrek nakli olan kişiler)
• Aktif idrar yolu enfeksiyonu varsa
• Hastada VUR (vezikoüreteral reflü) varsa
• Hamilelik varsa
• Emziren anneler
• Çocuk hastalar
• Aktif tüberküloz hastalığı olanlar
• BCG’ye karşı duyarlılığı olan hastalar

BCG’nin etkinliğini azaltan ilaçlar (antibiyotikler) nelerdir?

BCG, aslında canlılığı azaltılmış tüberküloz basilidir. Yani verem mikrobudur. BCG’nin immün sistemi uyarabilmesi ve etkili olabilmesi için bu çok önemlidir. Bu nedenle BCG mutlka soğuk zincirde muhafaza edilir. Canlılığını kaybeden bir BCG etkisini kaybeder. BCG alan hastalarda idrar yolu enfeksiyonşarı da görülebilir. Bunların tedavisinde kullanılacak antibiyoriklere dikkat edilmelidir. Aksi taktirde bu antibiyotikler BCG içindeki mikro organizmaları da öldürür ve bunun sonunda BCG’nin etkinliği azalır veya hiç olmaz. BCG tedavisi sırasında kullanıldığında tüberküloz basilini öldürerek BCG etkinliğini olumsuz etkileyen ve dikkat edilmesi gereken antibiyotikler şunlardır:

• Aminoglikozit grubu ilaçlar (amikasin, kanamisin, gentamisin)
• Kinolon grubu antibiyotikler

BCG yetersizliği/etkisizliği ne demektir?

BCG uygulanan hastalarda istenen etkiler her zaman her hastada görülmeyebilir. Bu durumda BCG etkinliğinin olmadığından söz edilir. BCG başarısızlığı %30-50 oranında görülür. Şu durumlarda BCG yetersizliğinden bahsedilir:

• Takiplerde kanser tespit edilirse
• 3 ve 6. ay kontrollerde kanser tespit edilmişse
• Takiplerde BCG tedavisi boyunca hastalığın gidişatında kötüleşme tespit edilirse (kanserin grade ve stage inde yükselme, CIS tespit edilmesi)

BCG tedavisi herkeste ayni etkiyi gösterir mi?

Mesane kanseri nedeniyle nüksleri önlemek için kullanılan BCG aşısı her hastada ayni etkiyi göstermez. İstenen etkiye elde edebilmek için uygun hasta seçimi çok önemlidir. Ayrıca BCG tedavisi uygun şekilde verilmeli, soğuk zincir sağlanmalıdır. BCG alan hastalara idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle antibiyotik verilecekse uygun antibiyotik seçilmelidir. İmmün sistemi yeterli olmayan ve yaşlı hastalarda hastalarda istenen etki elde edilemez.

BCG tedavisi ne kadar sürer?

Kasa invaze olmayan mesane kanseri olan hastalarda hastalığın tekrarlamasını önlemek ve daha uzun bir yaşam için en etkili tedavi TUR sonrası BCG tedavisi uygulamaktır. Bu tedavi günümüzde “altın standart tedavi” yöntemi olarak kabul edilmektedir. BCG tedavisi 6 haftalık indüksiyon tedavisinden sonra idame tedavi ile devam eder, yaklaşık 3 yıl kadar sürer.

BCG immünoterapisi alan hastalar nasıl takip edilir?

Mesane kanseri nedeniyle BCG immünoterapisi alan hastalar düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir.

• İdrar mikroskopisi: İdrar mikroskopisinde enfeksiyon varsa ve semptomatikse tedavi yapılmalıdır. Tedavide verilen antibiyotiklerin BCG üzerine olumsuz etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.
• Kan sayımı: Gerekli görüldüğü durumlarda hastalarda kan sayımı yapılmalıdır. Çünkü bu hastaların bir kısmında nötropeni (beyaz kan hücrelerinin düşüklüğü) görülebilir.
• Sistoskopi: Sistoskopik kontrol, ilk yıl 3 ayda bir, 2. yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir olarak yapılır. Sistoskopide eğer tümör görülürse nüks yönünden değerlendirilmeli ve uygun tedavi yapılmalıdır.
• Üriner sistem USG: Üst üriner sistem ve mesanenin ultrasonografi ile değerlendirilmesi mesane ve böbrekler hakkında bilgi verir.
• PSA: BCG uygulaması PSA seviyesini artırır ve bu durum prostat kanseri ile karışabilir. Erkek hastalara tedavi öncesi PSA bakılması bu yönden uygun olabilir.

BCG tedavisi kemoterapi ile birlikte verilir mi?

Yapılan son çalışmalarda BCG tedavisinin kemoterapi ile birlikte yapılması durumunda (kombine tedavi) başarı oranının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Biz de hastalarımıza uygun durumlarda kombine tedaviyi öneriyoruz.

Mesane kanseri BCG tedavisi başarısız olursa ne yapılır?

BCG tedavisi alan hastalarda erken dönemde, yani 12 ay içinde henüz BCG tedavisi bitmeden nüks görülürse  bu hastalara ikinci bir BCG tedavisine başlanılmalıdır. Bunun için nüks eden tümörün derecesi (grade) ve karsinoma in situ (CIS) olup olmadığı önemlidir. Eğer nüks eden kanserin derecesi yüksekse ve CIS yoksa bu durumda ikinci bir BCG tedavisine başlanılır. Bu durumlar varsa radikal sistektomi yapılmalıdır. Yani mesane tamamen alınmalıdır.

Kısaca: BCG tedavisinin etkili olmadığı durumlarda değişik tedavi alternatifleri vardır. Bu hastalara mutlaka uygun tedavi uygulanmalıdır. BCG yetersizliği durumunda başlıca iki tür tedavi seçeneği vardır:

• BCG tekrarı
• Radikal sistektomi

Her evredeki mesane kanseri için BCG kullanılır mı?

BCG tedavisi, erken evredeki kanserin TUR ile alınmasından sonra nükleri önlemek amacıyla yapılan immünoterapi yöntemidir. Mesane dışına çıkmış, ileri evre (metastatik) kanserlerde BCG tedavisi kullanılmaz.

BCG tedavisi alan mesane kanseri hastalarında nüks olur mu?

Mesane kanseri nüklerinin önlenmesinde BCG tedavisi çok önemli ve etkili bir tedavi yöntemidir. Buna rağmen hastaların  % 30-50 (%40)’inde hastalık nüks edebilir. Nüks olan hastalara uygun tedavi protokolü seçilmelidir.

BCG mesane kanseri nüksünün önlenmesinde kemoterapi kadar etkili mi?

Mesane kanseri nüksünü önleme amacıyla yapılan çalışmalarda BCG ve kemoterapi kombinasyonunun tek başına BCG tedavisine göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. BCG’nin mesane içine yapılan kemoterapi ile etkinliğini karşılaştıran çalışmalar fazla değildir. En son 2023 yılında yapılan bir çalışmada gemcitabine ve docetaxel kombinasyonunun BCG’den daha etkili olduğu bulunmuştur.

Özet olarak: Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinin tedavisinde mesane içine uygulanan BCG tedavisi kanser nüksünü önlemede çok etkilidir. Mesanedeki kanserin tam olarak endoskopik yöntemle alınması sonucu bu hastalara BCG tedavisi uygulanır. Nüksleri önlemede çok başarılı bir tedavi yöntemidir. Hastalarımıza mutlaka idame tedavisini veriyoruz. İdame tedavi 3 yıl kadar sürer. Tedavinin uygun bir şekilde yapılması ve düzenli aralıklarla takip önemlidir. BCG tedavisine dirençli durumlarda hastaya uygun tedavi yapılır. Nüks durumlarında sistektomi (mesanenin alınması, radikal sistektomi) tercih ettiğimiz yöntemlerden birisidir.

Prof. Dr. Emin ÖZBEK

Üroloji Uzmanı

İstanbul- TÜRKİYE