Son yıllarda mezenkimal kök hücre (MKH) tedavisi bir çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Bunların bir çoğu deneysel aşamada ve rutin klinik uygulamaya girmemiştir. Ürolojik hastalıkların çoğunda da kök hücre çalışmaları vardır. Ürolojik hastalıklar arasında ezerinde en çok çalışılan konu, erektil disfonksiyondur.

Son yıllarda kök hücre sekretomu ile ilgili deneysel ve klinik çalışmalarda bir artış vardır. Deneysel ED modellerinde kök hücre sekretomu ile olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Ereksiyon sorunu olan hastalarda kök hücre sekretomu ile ilgili yapılan klinik çalışmalar da bulunmaktadır. Bu çalışmalarda penise uygulanan sekretom tedavisinin her hangi olumsuz yan etkileri bildirilmemiştir. Başarı oranları da yüksek bulunmuştur. Sekretom tedavisinin direk kök hücre tedavisine göre en önemli avantajlarından birisi işlemin uygulanmasının daha kısa sürede gerçekleşmesidir. Kök hücre tedavisinde olduğu gibi özel izinler için uzun protokollere gerek yoktur. Bu makalede kök hücre sekretomunun ereksiyon sorunu olan hastalarda penise uygulanması ile ilgili bilgiler vereceğim.

Erektil disfonksiyon nedir?

Erektil disfonksiyon  (ED, sertleşme sorunu, iktidarsızlık), yeterli bir cinsel ilişki için ereksiyonun sağlanamaması veya ereksiyonun sürdürülememesi durumudur. Bir çok nedene bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu organik nedenlidir. Nedene ve ED’nin derecesine göre uygun tedavi yapılır.

ED tedavisinde kök hücre tedavisinin etkinliğine dair bir çok çalışma vardır. Bunların çoğu deneysel çalışmalardır. Değişik ED modellerinde penise kök hücre tedavisinin etkinliği araştırılmıştır. Çalışmalarda elde edilen sonuçlar genellikle olumludur. Ciddi yan etkiler bildirilmemiştir. İnsan çalışmaları da mevcuttur. İnsan çalışmalarında farklı nedenlere bağlı olarak gelişen ED hastalarında büyük oranda başarı elde edilmiştir. Bu çalışmaların hepsinde ortak bir protokol yoktur. Farklı çalışmalarda değişik dozlar ve tedavi protokolleri kullanılmıştır.

ED’ye neden olan yapısal değişiklikler

Erektil disfonksiyon nedenlerinin çoğu günümüzde organik kaynaklıdır. Değişik nedenlere bağlı olarak gelişen organik ED sonucu ortaya çıkan yapısal değişiklikleri aşağıdaki gibi özetleyebiliriz:

• Kavernöz arterde oluşan değişiklikler
• Penil düz kaslardaki yapısal değişiklikler
• Endotel hasarı
• Tunika albugineada yapısal değişiklikler
• Nörotransmitter salınımında buzukluklar

ED tedavisinde kök hücre kullanımı

Kök hücreler, verildiğinde insan vücudunda değişik hücrelere dönüşerek hasarlı dokunun tamirinde önemli rol oynarlar. Penise uygulanan kök hücreler etkilerini ereksiyondan sorumlu ve hasar görmüş yapıları rejenere ederek gösterirler. Başlıca penil kas ve damar yapısı üzerine etki ederek hasarlı dokuların tamirini gerçekleştirirler.

• Hasarlı dokuların yeniden oluşmasını sağlamak
• Penil kan akımını iyileştirmek
• Yeni damar oluşumunu sağlamak

ED tedavisinde kullanılan kök hücreler hangileridir?

Kök hücreler değişik dokulardan elde edilebilirler. Literatürde kullanılan kök hücreleri incelediğimizde başlıca şu üç kaynaktan elde edildiğini görürüz:

• Yağ dokusu kökenli kök hücreler (ADSC)
• Kemik iliği kökenli kök hücreler (BMDSC)
• Göbek kordonundan elde edilen kök hücreler (UCSC)

Kök hücre tedavisinde bazı handikaplar vardır

Kök hücre tedavisi ile ilgili son yıllarda yoğun bir çalışma vardır. Kök hücre tedavisi bir çok hastalığın tedavisinde ümit vericidir. Bu yeni tedavi şekli henüz yerleşik bir tedavi değildir. Kesin protokolleri belirlenmemiştir. Kök hücre tedavisinin yaygın olarak her yerde ve kolayca kullanımını zor kılan bazı durumlar vardır. Bunları şu şekilde sıralayabiliriz:

• Uygun kök hücre seçimi ve penise enjeksiyonu: Penile yapıdaki anatomik  oluşumların (düz kas, endotel hücreleri) yenilenmesi için uygun olmalı
• Kök hücrelerin izolasyonu uzun ve zor bir süreçtir: Özel ekip ve alt yapı gerektirir.
• Kültür ortamlarında çoğaltılması gerekir: Bunun için yetişmiş personel ve uygun laboratuvar şartları sağlanmalıdır.
• Pahalıdır: Uygulama pahalı bir yöntemdir.
• Özel bir ekip ve alt yapı gerektirir
• Uygun dozaj çok önemlidir: Yeni bir tedavi şekli olduğu için henüz hastalıkların tedavisinde standart dozlar yoktur. Bunun için daha uzun bir süre ve fazla sayıda hasta ile yapılmış klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
• Maksimum etkinlik için optimal bir doz yoktur
• Standardize bir protokol yoktur
• Allerjik reaksiyon gibi yan etkiler görülebilmektedir.
• Kök hücrelerin olası diğer ciddi komplikasyonkarı (malinite gibi) olabilmektedir
• Tedavi süresi standart değildir
• Hastadan hastaya etkinlikleri değişir

Kök hücre sekretomu ne demektir/ nedir?

Kök hücrelerin kültür ortamında ürettikleri ve hücre dışına saldıkları maddelerdir. Kök hücreler özel besi yerlerinde (kültür ortamı) çoğaltılırlar. Bu besi yerlerine “koşullandırılmış besi yeri” (sekretom) denir. Bu mezankimal kök hücrelerinin (MKH) içinde bulunduğu kültür sıvısında (şartlandırılmış medium, besi yeri sıvısı, sekrotom) bir çok biyolojik olarak aktif molekül bulunur. Bu aktif moleküller sekrotomlar bir çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Sekretomlar, etkilerinin dokuya spesifik parakrin mekanizmalarla gösterir. Kök hücreler tarafından üretilen ve biyolojik olarak aktif moleküller şunlardır: Eksozom, büyüme faktörleri (growth faktörler), sitokinler, proteinler, peptidler, miRNA (mikro RNA).

Eksozom: Eksozomlar hücre zarından köken alan, hücre dışı veziküllerdir. Eksozomlar hücre içermezler, toksik etkileri yoktur, etken madde lipid hücre zarı içerisinde olduğundan stabil yapılardır. Rejüvenasyon ve rejenerasyon için yüksek etkinliklere sahiptirler. Eksozomların aşağıda belirtildiği gibi bir çok görevleri vardır:

• Hücreler arası iletişim ve makromoleküllerin (protein, lipid, miRNA, DNA) taşınması
• Komşu hücrelerin fonksiyonları üzerine etkileri vardır
• Bağışıklık sistemi yanıtı oluşturmazlar

Büyüme faktörleri (growth faktörler): Büyüme faktörleri (growth faktörler) hücreler tarafından doğal bir şekilde üretilen ve bir çok fonksiyonları olan sinyal molekülleridir. Hücre büyümesi, çoğalma, iyileşme ve farklılaşmasında önemli rol oynarlar. Yapısal olarak protein veya steroid hormonu yapısındadırlar. Bir çok hücresel fonksiyonların sağlanmasında önemli rol oynarlar. Eksozomların içinde bir çok büyüme faktörü vardır.

Erektil disfonksiyon tedavisinde etkili 3 tip growth faktör vardır:

• IGF-1 (insulin-like growth factor)
• VEGF (Vascular endothelial growth factor)
• bFGF (Basic fibroblast growth factor)
• GF kompleksi rekombinant DNA teknolojisi işe elde edilir.

Sitokinler: Hücreler tarafından üretilen ve hücreler arası iletişimde rol oynayan protein ve peptid yapısında moleküllerdir. Hücre yüzeylerine bağlanarak etkilerini gösterirler, bağışıklık sistemi ve immün yanıtta önemli rol oynarlar, vücutta depolanmazlar. Eksoozom içeisinde bulunan anti inflamatuvar sitokinler: IL-1Ra, BDNF, CTNF.

Proteinler: Sekrotomun içerisinde 190 ‘dan fazla protein vardır. Proteinlerin vücutta bir çok fonksiyonu vardır. Bu fonksiyonları şu şekilde özetleyebiliriz:

• Yara iyileşmesi
• Antiinflamatuvar etki
• Antiapoptotik etki
• Anti aging etki
• Proliferatif etki

miRNA (mikro RNA): miRNA 21-23 nükleotit uzunluğunda ve tek sarmal RNA molekülleridir. Bu alanda yapılan bir çok bilimsel araştırma vardır. Gen eskpresyonunun düzenlenmesinde rol oynarlar. Proteine çevirisi mümkün olmayan genler tarafından kodlanırlar, mRNA’ya bağlanarak proteine dönüşümü kontrol ederler. Eksozom içerisinde 51’den fazla miRNA vardır. Bunlar antiinflamatuvar, anti-aging ve proliferatif etki gösterirler.

Kök hücre sekretomu nasıl elde edilir?

Kök hücre sekrotomu elde edebilmek için gelişmiş teknolojilere sahip laboratuvar ortamlarına ve yetişmiş personele ihtiyaç vardır. Yüksek maliyet gerektiren bir süreçtir. Tüm gerekli testlerden geçen sağlıklı gönüllülerden yağ dokusu elde edilir. Mezankimal kök hücreler (MKH) izole edilir, elde edilen hücreler endotoksin ve veruslar açısından tekrar testlerden geçirilir. En sonunda mezankimal hücrelerle kök hücre bankası oluşturulur. Daha sonra uygun kültür ortamında kök hücreler çoğaltılır, kök hücreler, besi yeri ve protein artıkları temizlenir, en sonunda saf olarak kök hücre sekrotomu elde edilir. Elde edilen sekrotom liyofilize bir hale getirilir. Bundan sonra ticari olarak kullanılabilecek şekilde özel ambalajlamalar yapılarak marketlere sunulur.

Kök hücre sekretomu kullanılarak tedavi şansı olan Ürolojik hastalıklar

Rejeneratif Ürolojide kök hücreler yaygın olarak kullanılmaktadır.Bunların çoğu henüz deneysel aşamadadır. Kök hücre sekrotomu aşağıdaki ürolojik hastalıkların tedavisinde etkili olabilir:

• Stres tipi idrar kaçırma
• Böbrek hastalıkları
• Mesane disfonksiyonları
• Erektil disfonksiyon
• Peyronie hastalığı

Kök hücre sekretomunun avantajları nelerdir?

Sekretomlar kök hücre ürünleridir. Kök hücre sekretomu kullanılmasının direk kök hücre kullanımına göre bir çok avantajları vardır:

• Hücre içermez
• İçerdiği büyüme faktörleri sayesinde kavernöz dokuda restorasyon sağlar
• Antiinflamatuvar ve antiapoptotik etkilidir
• Kavernöz dokuda eNOS ve nNOS (ereksiyondan sorumlu nörotransmitter) salınımını artırır
• Kavernöz endotel fonksiyonlarını regüle eder (düzenler)
• Kavernöz düz kas rejenerasyonu ve fonksiyon düzenlemesi
• Kavernöz mikrosirkülasyonu düzenler
• Sinir rejenerasyonuna yardımcı olur
• Kök hücrelerin kültür ortamına saldıkları aktif moleküllerden zengindir
• Kullanımı kolaydır
• Hücre içermediğinden uygulama için özel protokollere gerek yoktur
• Kök hücre tedavisine göre daha ucuzdur
• Kök hücre tedavisinde görülebilen olası komplikasyonlar yoktur
• Kök hücre tedavisine göre daha ucuzdur
• Kök hücre içermediği için allerjik reaksiyon riski yoktur, otoimmün yanıt oluşmaz

Sekretom tedavisinin maliyeti/fiyatı ne kadardır?

Kök hücre sekretomu ile erektil disfonksiyon tedavisinin fiyatı (ücreti) sabit değildir. Hastadan hastaya değişir. Hastaya bağlı faktörler, ereksiyonun derecesi, hasta yaşı gibi bir çok etken maliyeti etkiler. Kullanılan doz ve seans sayısı da gene ED’nin şiddetine göre değişiklik gösterir.

Uygulama yöntemi ve protokolü nasıldır?

Uygulama penise enjeksiyon şeklinde yapılır. Steril bir şekilde hazırlanan sekretom, ince bir eğne ile penise, kavernöz doku içine uygulanır. İşlem ağrısızdır, anestezi gerektirmez, cilt temizliğini takiben ofis şartlarında uygulanır.

Kök hücre sekretomunun ereksiyon sorunu olan hastalarda kullanımı henüz çok yaygınlaşmış bir tedavi yöntemi değildir. Bu tedavi yönteminin doz ve tedavi süreleri hastaya göre değişir. Hastanın yaşı, birlikte kronik hastalık bulunup bulunmaması, ED’nin derecesi gibi faktörler doz ve doz aralıklarının belirlenmesinde önemlidir. Hastaları bu kriterlere göre başlıca 3 gruba ayırıp tedavilerini buna göre düzenlemekteyiz.

1. Grup hastalar: Genç, yeni tanı konmuş, birlikte kronik hastalık yok ve yaşam tarzı risk faktörleri olmayan hastalarda tedavi:

İki hafta arayla iki seans şeklinde uygulanır.

İdame tedavide isteğe göre. 6-12 ayda bir seans daha uygulanır.

• Grup hastalar: Yaşlı, önceden ED tanısı almış, eşlik eden kronik hastalık mevcut ve yaşam stili normal hastalarda tedavi:

İkişer hafta arayla toplam 4 seans

İdame tedavide 6 ayda bir tekrar yapılır.

• Grup hastalar: Yaşlı, eski ED tanısı almış, kronik hastalık var ve yaşam stili riskli hastalarda tedavi:

1 hafta arayla 4, ikişer hafta arayla 2 seans olmak üzere toplam 6 seans uygulanır.

İdame tedavide 6 ayda 2 seans uygulanır.

Özet olarak: Sekretom tedavisi bir çok hastalığın tedavisinde kullanılan yeni moleküler tedavi yöntemlerinden biridir. Ereksiyon sorunu tedavisinde de kullanılmakta ve sonuçlar genel olarak ümit vericidir. Sekretomlar, kök hücrelerin kültür ortamında ürettikleri biyolojik olarak aktif moleküllerdir. Özel yöntemlerle hazırlanan bu molekülleri içeren sekretom tedavisi kök hücre içermez. Bu tedavi yönteminde kök hücre olmaması bir avantajdır. Hazır şekilde ve kolayca uygulanabilme avantajı vardır. Kök hücre içermediğinden uygulama için özel protokol ve izne gerek yoktur. Tedavi dozu ve süresi hastalığın dercesine ve birlikte bulunan kronik hastalık durumuna göre değişir.

Kök hücre sekretomu-ED tedavisi ile ilişkili güncel literatürler

• Therapeutic Effect of Human Mesenchymal Stem Cell-conditioned Medium on Erectile Dysfunction. World J Mens Health. 2022. 
• Efficacy of a cultured conditioned medium of exfoliated deciduous dental pulp stem cells in erectile dysfunction patients. J Cell Mol Med. 2022;26(1):195-201.
• Administration of secretome from human placental stem cell-conditioned media improves recovery of erectile function in the pelvic neurovascular injury model. J Tissue Eng Regen Med. 2020;14(10):1394-1402
• Comparison of the therapeutic effects of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and adipose-derived stem cells on erectile dysfunction in a rat model of bilateral cavernous nerve injury. Front Bioeng Biotechnol. 2022 ;10:1019063. 
• Extracellular Vesicles From Human Urine- Derived Stem Cells Ameliorate Erectile Dysfunction in a Diabetic Rat Model by Delivering Proangiogenic MicroRNA. Sex Med. 2019;7(2):241-250.
• Neurotrophic effect of bone marrow mesenchymal stem cells for erectile dysfunction in diabetic rats. Int J Androl. 2012 Aug;35(4):601-7.
• Adipose-derived stem cells improve erectile function partially through the secretion of IGF-1, bFGF, and VEGF in aged rats. Andrology. 2018 ;6(3):498-509. 
• Transdifferentiation of rat fetal brain stem cells into penile smooth muscle cells. BJU Int. 2009;104(2):257-62.
• Transplantation of induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells improved erectile dysfunction induced by cavernous nerve injury. Theranostics. 2019;14;9(22):6354-6368.
• Transplantation of adipose tissue-derived stem cell-derived exosomes ameliorates erectile function in diabetic rats. Andrologia. 2018;50(2).
• Delivery of human mesenchymal adipose-derived stem cells restores multiple urological dysfunctions in a rat model mimicking radical prostatectomy damages through tissue-specific paracrine mechanisms. Stem Cells. 2016;34(2):392-404.
• Intracavernous injection of stem cell-derived bioactive molecules for erectile dysfunction—a pilot phase non-randomized controlled trial. J. Mens. Health 2021, 17(4), 99–108

Prof. Dr. Emin ÖZBEK

Üroloji Uzmanı

İstanbul- TÜRKİYE