ESWT, ereksiyon sorunu tedavisinde (erektil disfonksiyon, ED, ereksiyon problemi, sertleşme sorunu) son yıllarda yaygın olarak kullan bir tedavi yöntemidir. Amerika Üroloji Derneği ve Avrupa Üroloji Derneği (AUA, EAU) tarafından önerilen bir tedavi yöntemidir. Bu yöntemle penise düşük yoğunluklu şok dalgaları verilir. Low intensity extracorporeal shock wave therapy (Li-ESWT), düşük yoğunluklu şok dalga tedavisi veya kısaca şok dalga tedavisi olarak ta bilinir. Li-ESWT penise dışardan şok dalgaları uygulanması ile yapılan bir tedavi yöntemidir. İşlem için anesteziye, yani uyuşturmaya gerek yoktur. Ağrısız bir tedavidir.

Penise şok dalgası uygulayacak başlığa şok akımlarının daha etkili bir şekilde iletilmesi için jel sürülmesi yeterlidir. Hastalar uygulanan penis kısmında hafif bir karıncalanma hissi duyabilirler. Şok dalgalarının derecesi ve belli bir sürede yapılacak vuruş sayısı önceden hastaya göre planlanır. Bir seans ortalama 15-20 dakika alır.

ESWT ereksiyon sorunu tedavisinde kullanılmaya ilk kez 2010 yılında başlanmıştır. Bir çok bilimsel çalışma ile etkinliği gösterilen yeni bir tekniktir. Bu makalemde ereksiyon sorunu tedavisinde son yıllarda yaygın olarak kullanılan ESWT’nin nasıl çalıştığını (etki mekanizmasını) anlatacağım.

Deneysel çalışmalar

ESWT’nin sertleşme sorunu tedavisinde nasıl çalıştığını gösteren bir çok laboratuvar çalışması vardır. Bu çalışmalarda kullanılan deney hayvanları normal ve hastalıklı hayvanlardır. Hayvanlarda insanlardakine benzer ereksiyon sorununa neden olan hastalıklar oluşturulmuş ve bunların penislerinde ESWT’nin etkileri araştırılmıştır. Buradan elde edilen sonuçlar insanlarda penise ESWT tedavisinin nasıl etkili olduğu konusunda bilgiler vermektedir.

Penise ESWT uygulaması ile ilgili hayvan çalışmaları daha çok şu gruplarda yapılmıştır:

• Normal deney hayvanları
• Yaşlı deney hayvanları
• Diyabetik (şeker hastlığı) oluşturulan deney hayvanları
• Obezite oluşturulan hayvanlar
• Deneysel hipertansiyon (tansiyon yüksekliği) oluşturulan hayvanlar.
• Penis siniri kesilen deney hayvanları

Hücre kültürlerinde yapılan çalışmalar

Hastalıkların ve tedavi yöntemlerinin insan dışı araştırıldığı bir diğer yol da hücre kültürü çalışmalarıdır. Bu tür çalışmalara “in vitro” çalışmalar denir. İn vitro çalışmalarda hücre kültürleri kullanılır. ESWT ‘nin nasıl çalıştığını göstermek amacıyla literatürde in vitro çalışmalarda 2 tip hücre kültürü kullanılmıştır. Bu iki hücre kültürü;

• Schwan hücre kültürü
• HUVEC (human umblical vein endothelial cells)

Kök hücre yapılan peniste yapılan çalışmalar

Son yıllarda penise kök hücre uygulaması ereksiyon sorunu olan hastalarda uygulanan bir tedavi yöntemidir. Kök hücre uygulaması henüz rutin tedavi yöntemleri arasına girmemiştir. Hala araştırma aşamasındadır. ESWT tedavisinin kök hücre uygulanan penisteki etkileri gene laboratuvar hayvanlarında araştırılmıştır. Bu amaçla sık olarak kullanılan iki çeşit kök hücresi vardır;

• Kemik iliği kökkenli kök hücre
• Yağ dokusu kökenli kök hücre

ESWT’nin etki mekanizmaları

Laboratuvar hayvanları ve hücre kültürü çalışmaları ESWT’nin penisteki etkileri hakkında ayrıntılı bilgiler vermektedir. İnsan dokularından her zaman parça alıp inceleme imkanı olmadığından tıbbi çalışmalar öncelikli olarak deney hayvanlarında ve hücre kültürlerinde yapılır. Daha sonra buralardan elde edilecek sonuçlara göre insanlarda uygulamalar yapılır. Bu tür çalışmalara “preklinik” çalışmalar denir. Preklinik çalışmalara göre ESWT uygulamasının penis üzerindeki ereksiyonu düzeltici etkileri şunlardır;

Vazodilatasyon/NO (damar genişlemesi): Vazodilatasyon veya damar genişlemesi ereksiyon oluşmasında önemli bir mekanizmadır. Ereksiyon oluşabilmesi için penise temiz kan taşıyan damarların (arter) genişlemesi ve toplar damarların (kirli kan taşıyan damarlar, ven) kapanması gerekir. Bunun sonucu olarak ereksiyon olayı gerçekleşir. Damar genişlemesinde nitrik oksit (NO) denen molekül çok önemli bir rol oynar. NO, peniste kavernöz endoteldeki endoteliyal nitrik oksit sentetaz (e NOS)  ve sinir uçlarındaki nöronal nitrik oksit sentetaz (n NOS)   tarafından salgılanır. Hücre kültür çalışmalarında ESWT uygulamasının peniste e NOS ve n NOS aktivitesini artırdığı gösterilmiştir. Ve bunun sonucunda da NO seviyeleri artmıştır.

Şeker hastalığı (diyabet) ve prostat kanseri nedeniyle kavernöz sinir (penis siniri) kesilen hastalarda ereksiyon problemleri sık olarak görülür. Şeker hastası ve iki taraflı kavernöz sinir kesisi yapılan ratlarda (sıçan) 4 haftadan uzun süre ESWT uygulamasının kavernöz dokuda e NOS ve  n NOS aktivitesini ve c GMP (NO salımı ile ilgili bir molekül, cyclic guanosine monophosphate) seviyelerini artırdığını gösterilmiştir. Bazı hastalarda ESWT’ye 1-2 gün gibi erken dönemde cevap alınır. Bunun nedeni erken dönemde NO vazodilatasyon sisteminin aktive edilmesinden kaynaklanmaktadır.

Yaşlılarda da ereksiyon problemi sıklıkla karşılaştığımız bir durumdur. Yaşlı laboratuvar hayvanlarında yapılan çalışmalarda ESWT’nin peniste sempatik aktiviteyi azalttığı gösterilmiştir (alfa -2 adrenerjik reseptöelerde artma, alfa-1 adrenerjik reseptörlerde azalma). Bunun sonucunda da düz kas gevşemesinde kolaylaşma ve dolayısıyla ereksiyon gerçekleşmektedir.

Yeni damar oluşumu (neoangiogenesis): Yeni damar oluşumu ve mikro damarların yenilenmesi ereksiyon mekanizmasında önemlidir. Erektil disfonksiyonu olan hastalarda mikrodamarlarda bozulmalar olduğu gösterilmiştir. Penise ESWT uygulaması penisteki mikro damar oluşumunu artırır, mikrodamarların yenilenmesini sağlar, mikrodamarlarla ilgili büyüme faktörlerini etkiler. Penise ESWT uygulamasının mikrodamrlar ile ilgili etkilerini şu şekilde sıralayabiliriz;

• Aniojenik büyüme faktörlerinin artışı (damar oluşumu ile ilgili büyüme faktörlerinin artırır)
• Endotel hücre sayısında artış: Kavernöz sinir kesilen deney hayvanlarında kavernöz dokuda endotel hücrelerinde azalma olduğu gösterilmiştir. ESWT uygulanan ratlarda bu durum ciddi oranda düzelmiştir.
• Kapiller damarlarda artış (kılcal damar artışı) görüülür
• ESWT sonrası 24 içinde bazı büyüme faktörleri artar: VEGF, VEGF-A, ve onun reseptörü VEGFR-2 ve angiopoietin,
• Ayrıca ESWT lenfatik sistemi de olumlu etkiler.
• Antiaterosklerotik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (aterosklerozu önler).
• Peniste VEGF (vasküler endotelyal growth faktör) salınımını ve trombosit ve endotel hücre adezyon molekülü -1 gibi endoteliyal hücre markırlarını artırır.
• HUVEC çalışmalrında matigel içine ekilen hücrelerin ESWT uygulaması ile belirgin tüp ve bağlantılar oluşturduğu gösterilmiştir.
• Penis siniri kesilen hayvanlarda penisteki kök hücreleri artırır ve bunlar sinir iyileşmesini hızlandırır.
• Şeker hastası deney hayvanlarında kemik iliği kökenli kök hücre verilip ESWT uygulandığında ereksiyonda düzelme ve yeni damar oluşumunda daha fazla artış olduğu gösterilmiştir.
• ESWT, mevcut endotel hücrelerinin çoğalması, lokal öncü hücrelerin uyarılması veya dolaşımdaki progenitör hücrelerin (kök hücre) aktivasyonunu sağlar.

Progenitör hücrelerin aktivasyonu: Bir çok dokuda ESWT sonrası progenitör hücre (kök hücre) sayısında artış olduğu gösterilmiştir. ESWT’nin bunu birden fazla büyüme faktörünü uyararak gerçekleştirdiği tahmin edilmektedir. ESWT’nin in vitro çalışmalarda kemik iliği kökenli kök hücrelerin endotel ve sinir hücrelerine dönüşümünü artırdığı gösterilmiştir. Bu şekilde damar ve sinir iyileşmesine katkıda bulunabileceği tahmin edilmektedir.

ESWT’nin peniste kök hücreler üzerine etkileri ilgili yapılan çalışmalar incelendiğinde; yaşlı ve gençlerde ESWT uygulaması ile progenitör hücrelerin peniste daha fazla izlendiği görülmüştür, bu etki genç deney hayvanlarında daha fazladır. Bu verilerden ESWT ile penisteki kök hücrelerin aktive olduğunu veya peniste toplandığını söyleyebiliriz.

Antiinflamatuvar etki ve oksidatif stresin azaltılması: Bir çok dokuda yapılan çalışmalarda ESWT ile dokuda proinflamatuvar sitokinler ve ödem azalmıştır. Bu proinflamatuvar sitokinler şunlardır; tumor necrosis factor-alfa, transforming growth factoreb1 (TGF-b1), interleukin 1a (IL-1a), IL-4, IL-6, IL-12, p70, IL13, IL-17, and interferon-gama. ESWT ayrıca  e NOS ve n NOS’u artırırken, i NOS (inducible nitric oxide synthase) ekpresyonunu da azaltır. Bunun sonucu olarak serbest radikaller ve doku hasarında azalma gerçekleşir. Gene ayni şekilde ESWT’nin diğer oksidatif stres markırlarını azalttığı gösterilmiştir.

Penil dokuda ESWT sonrası advanced glycation end product reseptör seviyelerinin (RAGE) azaldığı gösterilmiştir. AGE, şeker hastalarında artar ve ciddi inflamasyon göstergesidir ve özellikle şeker hastalığında önemlidir.

Sinir rejenerasyonu: Ereksiyonun gerçekleşmesi için penisin sinirlerinin normal olması gerekir. Penise ESWT uygulaması penis sinirini olumlu etkiler. Bunu değişik mekanizmalarla göstermektedir. Penise ESWT uygulamasının sinir iyileşmesini düzenlediği mekanizmaları  şu şekilde özetleyebiliriz;

• Aksonal iyileşmeyi olumlu yönde etkiler, aksonal regenerasyonu hızlandırır: ESWT sinir çevresindeki mikro kan dolaşımını artırır. Bunu da VEGF artırarak göstermektedir. Bunun sonucu olarak sinir iyileşmesi olumlu yönde etkilenir.
• Sinir gelişimi ve iyileşmesi ile ilgili büyüme faktörlerini artırır,
• Schwan hücre çoğalmasını ve aktivitesini artırır. Bunu da sinir gelişimi ile ilgili büyüme faktörlerini artırarak yapmaktadır
• Penil dokuda n NOS ekspresyonunu artırır.
• Kavernöz sinir kesilen hayvanlarda yağ dokusu kökenli kök hücre verilmesi ve birlikte ESWT uygulanması kavernöz sinirlerde beta-III tubulin ekspresyonu artırır. Bu da yağ dokusu kökenli kök hücre ve kombine ESWT tedavisinin sinir iyileşmesindeki etki mekanizmasını açıklar.
• ESWT sinir rejenerasyonunu direk sinir proliferasyonunu artırarak, indirek olarak ta Scwan hücreleri ve anjiogenezis üzerinden yapar.

Fibrozisin azaltılması/ dokuların yeniden şekillendirilmesi: Bir çok sistemde ESWT uygulamasının dokuda fibrozisi azalttığı ve doku yenilenmesi sağladığı gösterilmiştir. Benzer şekilde ESWT kavernöz dokuda yenilenmeye ve fibroziste azalmaya katkı sağlar. ESWT peniste fibrozis azalmasını ve doku yenilenmesini şu mekanizmalarla gerçekleştirir;

• Penis dokusunda ESWT düz kas/kollajen oranını artırır
• ESWT sonrası elastin liflerde artış olur. Bunun sonucu penis elastikiyeti artar,
• TGF beta 1/smad oranı azalır, bu da ESWT’nin antifbrotik etkisini gösterir.
• Obeziteye bağlı peniste oluşan değişiklikleri önler: Obezite oluşturulan rat çalışmalarında 4 hafta sonra endotel ve düz kas hücrelerinde artma, lipid birikiminde azalma gözlenmiştir.

Bu yazımızda penise ereksiyon sorunu nedeniyle ESWT uygulamasının mekanizmalarını konuyla ilgili güncel literatürleri tarayarak gözden geçirmeye çalıştım. Görüldüğü gibi ESWT tedavisi bilimsel temelleri olan bir tedavi yöntemidir. Konuyla ilgili saygın tıp dergilerinde çok sayıda bilimsel çalışma vardır. Ortalama etkinlik %50-80 arasında değişmektedir.

Tedavinin etkinliği her hastada ayni değildir hastadan hastaya farklılıklar göstermektedir. Bunun da nedeni ereksiyon bozukluğuna neden olan faktörlerin hastadan hastaya farklı olması, hastaların yaşları ve yaşam tarzı gibi faktörlerdir.

Özet olarak; ereksiyon sorunu nedeniyle penise ESWT- şok dalga tedavisinin etki mekanizmalarını 5 ana başlıkta toplamak mümkündür:

• Peniste dolaşımı düzenler
• Kavernöz dokuda kök hücrelerini aktive eder
• İmmün sistemi düzenler
• Kavernöz dokuda fibrozisi azaltır, doku yenilenmesini sağlar
• Sinir iyileşmesini düzenler

Prof. Dr. Emin ÖZBEK

Üroloji Uzmanı